شكل وجود الدولة الصفوية عائقا سياسيا امام العثمانيين، فمن المعروف ان الاناضول التركي يعد امتدادا طبيعيا للأراضي الايرانية واراضي اسيا الوسطى، بفعل ان العنصر التركي ذا الاصول الاسيوية، قد سيطر في وقت من الأوقات على مجمل اراضي اسيا الوسطى حتى البحر المتوسط، واقام دولة واسعة في هذه المناطق وقد ظل السلاجقة ومن بعدهم العثمانيون، يعتمدون على المهاجرين التركمان القادمين من الشرق، في بناء المجتمع التركي ونموه في الاناضول أو في البلقان. وقد شكل قيام الدولة الصفوية في ايران حاجزا سياسيا قطع الاتصال بين العثمانيين وبين اصولهم الشرقية مما كان دافعا لهم لهدم هذا الحاجز واعادة الاتصال مع الشرق. كما ان السلطان سليم أدرك ان الشاه اسماعيل يشكل عاملا خطرا من عوامل تفكك الاناضول العثماني واثبتت احداث التمرد التي قامت في اواخر عهد السلطان بايزيد الثاني ذلك، وان حل المشكلة الاناضولية يمر عبر القضاء على الدولة الصفوية. يضاف الى ذلك ان المواجهة الصفوية - العثمانية يمكن النظر اليها على ضوء العلاقة المتعارضة لكل من الطرفين مع المماليك والاوزبك وحكام الهند المغول من جانب، ومع أوروبا من جانب اخر من واقع الصراع على مناطق اسيا الوسطى حتى البحر المتوسط. وشكل نجاح الشاه اسماعيل في تأسيس الدولة الصفوية خطرا على العثمانيين والمماليك الامر الذي زعزع الاستقرار في هذه المنطقة واستغله الصفويون لتنفيذ اهدافهم. وكان واقع المواجهة العثمانية - الصفوية مزدوجا، فهو من جهة رد فعل عثماني على طموحات الشاه اسماعيل السياسية، ومن جهة اخرى فهو مواجهة مذهبية. ويبدو ان العلاقة بين العثمانيين والصفويين كان يسودها الفتور في هذه الفترة بالذات اي في بداية تولي سليم الاول السلطنة، اذ انه بعد اعتلائه العرش وصله سفراء البندقية والمجر ومصر وسورية لتقديم التهاني له بهذه المناسبة ولم يصله سفير من إيران وأدرك الجميع في هذا الوقت بالذات ان الحرب ستقع بين سليم وخصمه الشاه اسماعيل. فضلا عن ذلك كانت تحركات الشاه في الوقت الذي اعتلى فيه سليم العرش العثماني، قد طالت المناطق الشرقية والجنوبية المجاورة لدولته في اقليم الجزيرة، فاخذ ينظر بعين الريبة لأنها تستهدف السيطرة على المواقع الاستراتيجية، ولاسيما بعد ان تهاوت المناطق التي تربط إيران بالأناضول عبر العراق والتي يسكنها الاكراد بيد القزلباش. ومن اجل ان يتصدى السلطان لطموحات الشاه كان عليه ان يثبت اقدامه في الحكم، وان يتفاهم مع الدول الأوروبية الفاعلة لتهدئة الجبهة الغربية، وكانت النزاعات الاسرية لا تزال ناشطة وكذلك حركات التمرد، وكان الشاه قد التزم بشكل علني جانب الامير العثماني احمد الذي ثار على السلطان سليم فيما بعد، كما جعل قصره ملجأ للأمراء العثمانيين المعارضين لسلطنة سليم. ولكن السلطان العثماني تمكن من التخلص من اخويه احمد وقورقود اللذين نافساه على السلطة، وأخمد حركات التمرد المدعومة من الشاه، لذا قام بمذبحة شنيعة في شرقي الاناضول وراح ضحيتها اربعون ألف من القزلباش دون ان يراعي السن او الجنس وبهذا قضى على اي محاولة للتمرد قد تحدث في المستقبل. ثم التفت السلطان سليم بعد ذلك الى تهدئة الجبهة الغربية، فعقد معاهدات سلام مع البندقية والمجر، وروسيا، فاتحا بذلك عهدا جديدا من العلاقات السلمية اوروبا، مما شكل انتصارا سياسيا له. وحتى يشتت قوى الشاه، كتب الى عبيد الله خان الاوزبك في عام 1514 يعلمه بنوايا في التحرك الى غربي إيران، ويطلب منه ان يهاجم خراسان، في الوقت نفسه للانتقام لمقتل عمه محمد شيباني خان على يد الشاه اسماعيل الصفوي. وكان هدف سليم من ذلك ان يجعل إيران بين شقي الرحى بهجومه من الغرب وهجوم خان الاوزبك من الشرق، فيضطر الشاه الى القتال على جبهتين. وقد وافق خان الاوزبك على طلب سليم الاول، فهاجم سمرقند وانتصر على القوات الصفوية. وازاء ذلك كان من الطبيعي ان يرد الشاه اسماعيل على تدابير السلطان المعادية، فشرع في ايواء الفارين من الاتراك الى إيران ومنحهم المساكن لاستغلالهم بعد ذلك في اشعال التمرد في الاناضول، كما سعى للتحالف مع بعض الدول الأوروبية لتكوين جبهة موحدة ضد العثمانيين، ولم يكتف بهذا بل وسعى الى اقامة تحالف مع الخصم الثاني للعثمانيين وهو السلطان المملوكي في مصر، فسارع الى ارسال وفد ضخم اليه لإبلاغه عن هذه الحرب المتوقعة ودعوته للتحالف معه ضد السلطان سليم، كما مع علاء الدولة حاكم امارة ذي القدر في اسيا الصغرى. ويبدو ان السلطان الذي لم يكن غافلا عن تحركات الشاه اسماعيل كان يسعى لعزل الشاه اسماعيل دولياً وافشال اي تحالف قد يقيمه مع الدول المجاورة فأرسل هو الآخر وفداً الى المماليك دعاهم الى التحالف. وبعد مباحثات طويلة اثرت الدولة المملوكية التزام الحياد، وبغية مواجهة الموقف المستجد جراء التصعيد الخطير بين الدولتين العثمانية والصفوية رأي المماليك انه من المناسب ارسال قوات الى أطراف حلب لمرابطتها هناك.