يراقب تخليق الكوليسترول بتنظيم مختزلة HMG-CoA

يجري تنظيم تخليق الكوليسترول قرب بداية المسار عند خطوة مخن-زلة HMG-CoA. ويكون هناك تناقص ملحوظ في فاعلية مختزلة HMG-CoA عند الحيوانات الصائمة، وهذا يفسر التخليق المتناقص للكوليسترول خلال الصيام. وتوجد ألية تلقيم راجع يتم بوساطتها تثبيط مختزلة HMG-CoA في الكبد بتأثير الميفالونات، وهو الناتج المتوسط، وبالكوليسترول وهو الناتج الرئيسي في السبيل. وبما أنه لا يمكن إثبات التثبيط المباشر للإنزيم بتأثير الكوليسترول، لكن يمكن للكوليسترول (أو متأيض ما، مثل الستيرول المؤكسج) أن يعمل على كظم او وقف انتساخ جين مختزلة HMG-CoA. ويتثبط تخليق الكوليسترول أيضاً بكوليسترول -LDL المهدم عن طريق مستقبلات LDL. ويحدث تباين يومي في كل من تخليق الكوليسترول وفعالية المختزلة. إلا أنه توجد تأثيرات أكثر سرعة في فعالية المختزلة بشكل يتعدى إمكانية تفسيرها بتغيرات معدل تخليق البروتين فحسب. ويزيد إعطاء الإنسولين أو الهرمون الدرقي من فاعلية مختزلة HMG-CoA في حين أن الجلوكاجون أو الكورتيزولات السكرية تخفضها. ويوجد الإنزيم في كل من الشكلين الفعال وغير الفعال، الذي يمكن أن يعدل بشكل عكسي بآليات الفسفتة ونزع الفسفات، وقد يكون بعضها معتمداً على cAMP، ولذلك فهو يستجيب مباشرة للجلوكاجون (الشكل 28-4).

لقد درس تأثير الاختلافات في كمية الكوليسترول في الغذاء على الإنتاج داخلي المنشأ للكوليسترول عند الجرذان. فعندما كان يوجد 0.05% فقط من الكوليسترول في الغذاء، فإن 70-80• من الكوليسترول في الكبد والأمعاء الدقيقة والغدة الكظرية يجرى تخليقه في الجسم، في حين عندما يرتفع المدخول الغذائي إلى 2%، انخفض الإنتاج داخلي المنشأ.

ويبدو أن التخليق الكبدي هو الذي يتثبط فقط بالكوليسترول الغذائي. وقد أوضحت التجارب على الكبد المروى بأن بقايا الدقائق الكولوسية الغنية بالكوليسترول، التي يقبطها الكبد  تثبط تخليق الستيرول.

وقد أعطت محاولات خفض الكوليسترول البلازمي عند الإنسان، عن طريق إنقاص كمية الكوليسترول في الغذاء، نتائج متفاوتة. لكن يمكن القول عموماً إن نقصاً مقداره 100 مج من الكوليسترول فى الغذاء يسبب نقصاً بتركيزه في المصل يبلغ 0.13% ممول/ل تقريبا.

الشكل 28-4 : الآليات المحتملة في تنظيم تخليق الكوليسترول بوساطة مختزلة HMG-CoA. يكون للإنسولين دور غالب بالمقارنة مع الجلوكاجون.