المضادات الحيوية

التعريف التقليدي لها، هي مواد ايض ثانوي تنتجها بعض الاحياء للتنافس مع احياء اخرى توجد في البيئة التي تشغلها في أكثر الأحيان. ويرتبط انتاج المضادات الحيوية باعتبارها مواد ايض ثانوي بانخفاض معدلات النمو، وتكونها بعض الاحياء عند عملية التبوغ، كما ان النباتات تكون مضادات ميكروبية استجابة للظروف البيئة. وتوجد عدة توجهات لتصفيتها.

بدأ عصر المضادات للأحياء في النصف الأول من القرن الماضي. وأول اكتشاف واستعمال كان للبنسلين الذي ينتجه الفطر Penicillium notatum ثم تحول انتاجه من Pen . chrysogenum للأغراض التجارية الموسعة، وزادت الدراسات ومجالات البحث عن مواد جديدة ولا زالت، وسميت الادوية ذات الأصل الميكروبي بالمضادات الحيوية Antibiotics وتطور انتاج العديد من المضادات ويضطلع جنس Streptomyces البطيء النمو بالحصة الاكبر من الانتاج للمضادات المستعملة في العلاج لمكافحة الامراض والجدول (1) يوضح بعض المضادات والاحياء المنتجة لها.

جدول 1 : بعض المضادات الحيوية والاحياء المنتجة لها

وقد تعرضت عمليات انتاج المضادات الحيوية الى عمليات تطوير وتحسين من حيث الاوساط الغذائية المستعملة لتنمية الاحياء المنتجة، وطرق الاستخلاص وتحسين السلالات المنتجة وانتاج المضادات شبه التركيبية وغيرها من الجوانب.

آليات تأثير المضادات الحيوية

كما موضح في الجدول  ان هناك أكثر من هدف يمكن للمضادات العمل عليه. واهم ميزة في المضادات الحيوية وحتى المواد الكيماوية التي يجاز استعمالها في العلاج هو السمية الانتقائية Selective toxicity ، فالمضاد الجيد هو الذي له انتقائية عالية بحيث يؤثر على الكائن الممرض المستهدف دون التأثير على المضيف، وفي العديد من الأحيان تكون السمية الانتقائية نسبية وليست مطلقة، واهم العوامل المؤثرة في ذلك هو التركيز. وتعتمد السمية الانتقائية على وجود المستلمات او المجاميع التي تتفاعل مع المضاد على سطوح الخلايا الممرضة، تليه في الأهمية قابلية المضاد على منع حدوث تفاعلات او مسارات كيموحيوية في الاحياء الممرضة وليس المضيف. وأهم الخطوط العريضة لتأثير المضادات تقع في أحد المجالات الآتية :

• تثبيط تخليق الجدران الخلوي للأحياء الممرضة.
• التداخل مع وظائف الأغشية الخلوية.
• تثبيط تخليق البروتينات.
• تثبيط تخليق الحوامض النووية

تثبيط تخليق الجدران الخلوية

يعد المركب الببتيدوكلايكان خاصا بالبكتريا لذلك فهو يوفر انتقائية عالية جدا، وهناك بعض المضادات التي تؤثر عليه. وصلابة المركب تعتمد على الاتصالات العرضية المكونة من البيبتيدات التي تتكون بواسطة تأثير عددا من الانزيمات المشاركة في تفاعلات Transpeptidation reactions لتكون في أغلب الاحياء اواصر Pentaglycine bonds ، وطبقة الببتيدوكلايكان أكثر سمكا في البكتريا الموجبة لصبغة كرام منها في البكتريا السالبة لصبغة كرام، لذلك فالمضادات مثل البنسيلينات تكون أكثر تأثيرا في الأولى.

• أدوية البتا – لاكتام β – Lactams

تثبط تخليق الجدران الخلوية في البكتريا والتي هي في حالة نمو وتمثل واحدة من تأثيرات هذه المجموعة وهي التي درست بشكل مفصل. وتكون آلية تأثيرها بعدة خطوات :

• ارتباطها الى المستلمات الخلوية وهي البروتينات الرابطة للبنسلين (Penicillin binding proteins) PBPs ويوجد حوالي 3 – 6 أنواع، أوزانها الجزيئية تتراوح بين 4 – 12 × 10⁵ والبعض منها انزيمات نقل البيبتيدات، وللمستلمات ألفة مختلفة للارتباط بالأدوية ولذا تظهر تأثيرا مختلفا، فمثلا ارتباط البنسلين الى احد المستلمات يمكن ان يؤدي الى استطالة الخلية, واخر يؤدي الى تحلل الخلايا. والبروتينات الرابطة للبنسلين هي تحت السيطرة الكروموسومية في أغلب الأحيان وحدوث الطفرات يمكن ان يؤدي الى تغيير عددها او كمياتها او الفتها نحو مضادات اللاكتام.
• بعد الارتباط الى المستلمات يحدث منع لتفاعل نقل البيبتيدات Transpeptidation ويغلق تخليق الببتيدوكلايكان، يلي ذلك ازالة او تثبيط الانزيمات المحللة الذاتية في الجدار، ولكنه يؤدي الى نشاط الانزيمات المحللة للخلايا في البيئات المتوازنة تنافذيا، اما في البيئات ذات الضغط التنافذي العالي فان الجبيلات Protoplasts الناتجة من البكتريا الموجبة لصبغة كرام و Sphaeroplasts الناتجة من البكتريا السالبة لصبغة كرام يمكن ان تبقى حية كخلايا هشة وتستمر الفعاليات الاخرى مثل تخليق البروتينات والحوامض النووية وغيرها لمدة من الزمن.

ان تثبيط البنسيلينات والسيفالوسبورينات Cephalosporins لإنزيمات نقل البيبتيدات ربما يعود الى تشابه المضادات مع مادة الأساس للإنزيمات (Acyl - D - alanyl - D – alanine) مما يؤدي الى فقدان الاخير من السلسلة البيبتيدية الخماسية التي تكون الاتصالات العرضية. والاختلاف في تأثيرها في البكتريا السالبة والموجبة لصبغة كرام يشير الى اختلاف تراكيب الجدران مثل كمية الببتيدوكلايكان، ووجود لصبغة كرام يشير الى اختلاف تراكيب الجدران مثل كمية الببتيدوكلايكان، ووجود المستلمات، والدهون وطبيعة الاتصالات العرضية وفعالية الانزيمات المحللة الذاتية وكل هذه تؤثر على نفوذ المضاد وارتباطه وفعاليته.

• يثبط بتخليق حامض التيكوئيك، لذلك فهو يثبت البكتريا الموجبة لصبغة كرام الحاوية عليه.
• ومن المضادات الاخرى المؤثر على الجدار الخلوي Vancomycin , Cycloserineتنمضادات الاخرى المؤثر على الجدار الخلوي ت البكتريا الموجبة لصبغة كرام الحاوية عليه.
• رتباطه وفعاليته.لايكان، ووجود لصبغة كرام يش بعض المضادات تؤثر على عمليات تخليق الجدران الخلوي في مراحل مبكرة التي تتم في السايتوبلازم لذلك كان لابد للمضادات ان تدخل الخلايا لممارسة دورها ومنها Bacitracin , Teicoplanin , Vancomycin , Ristocetin.

التأثير على الأغشية الخلوية

يعد الغشاء الخلوي الحد الفاصل بين الحياة داخل الخلية والبيئة غير الحية خارجها، ويساهم في الحفاظ على البيئة الخلوية بشكل متوازن نظراً لنفاذية ونضوحيته الانتخابية، وعند تدمير الأغشية الخلوية واضطراب سلامتها تخرج الجزيئات الخلوية والايونات مؤدية الى الاضرار بالخلية وربما موتها.

تختلف الأغشية الخلوية في البكتريا عنها في الفطريات واللبائن لذلك كان من السهل تدميرها دون التأثير على المضيف مقدمة بذلك أهداف انتقائية فمثلا مضادات Polymyxins تؤثر على البكتريا السالبة لصبغة كرام اذ تدمر المركب Phosphatidylethanolamine ، في حين ان Polyenes تؤثر في الفطريات اذ ترتبط الى الستيرولات التي توجد في أغشية الخلايا الفطرية ولا توجد في الخلايا البكتيرية.
كما ان المنظفات والمضادات المشابه والتي تحوي على مجاميع محبة للماء واخرى كارهة للماء يمكن ان تؤدي الى اضطراب الأغشية الخلوية وبالتالي قتل الخلايا.

اما المضادات الحاملة او الناقلة للأيونات Ionophores تؤدي الى اضطراب وظائف الأغشية الخلوية وذلك لانحشارها في تركيب الغشاء مما يؤدي الى حركة وانتشار ايونات معينة، فمثلا المضاد Valinomycin يساعد في نقل ومرور ايونات البوتاسيوم. ان انحشار مثل هذه المضادات الحيوية يمكن ان يؤدي الى تكوين قنوات ايونية كما في المضاد المذكور، او تكون ممرات وثقوب محبة للماء مما يسهل مرور الجزيئات الخلوية. ومضادات اخرى تكون بمثابة مواد حاملة للمواد الذائبة في الدهون.

الغشائي الذي يكون ضروريا لعملية الفسفرة التأكسدية وغيرها من الوظائف المتعلقة بالجهد الكهربائي الغشائي. وبعضها لا تكون متخصصة وانما تكون عامة للأغشية الخلوية لذلك لا تستعمل نظراً لسميتها في الإنسان والحيوان.

مضادات تثبيط تخليق البروتينات

هناك عددا كبيرا من المضادات التي تؤثر على تخليق البروتينات وذلك لان العملية معقدة جدا وهناك مسارات ومعقدات تتم بواسطتها، فهي تشكل أهدافا جيدة لمهاجمتها. وتختلف تأثيرات المضادات في الاحياء بدائية النواة التي تكون رايبوزوماتها 70S في حين تكون في حقيقية النواة 80S . كما انها تختلف بشكل كبير في الوحدات الفرعية وتركيبها الكيماوي ووظائفها الخاصة وغيرها من الاختلافات وهذا ما يوضح الاختلاف في تأثير بعض المضادات في البكتريا في حين لا تؤثر في عمليات تخليق البروتينات في حقيقية النواة.

• مضادات Aminoglycosides ومنها الستربتومايسين الذي درس بتفصيل أكثر من غيره والذي ربما تشابهه في التأثير وآلية العمل عددا من المضادات الاخرى، وتبدأ فعاليته بارتباطه الى بروتين مستلم P₁₂ الخاص للارتباط استربتوميسين وهو احد بروتينات الوحدة الصغيرة 30S من وحدات الرايبوزوم وبذلك يغلق تكوين معقد البدء لعملية الترجمة المكون من (tRNA + formyمRNA + formylايبوزوم وبذلك يغلق تكوين معقد البدء لعملية الترجمة المكون من وتبدأ فعاليته بارتباطه الى بروتين مستلم l - methionine – mRNA) ويؤدي الى خطأ قراءة الرسالة الموجودة على mRNA على الرايبوزوم ويتم ادماج حامض أميني غير صحيح في البيبتيد وبالتالي انتاج بروتين غير فعال. ويؤدي ارتباط المضاد الى كسر او تفريق تجمع الرايبوزومات Polysomes وجعلها بشكل وحدات متفرقة وينتهي بقتل البكتريا.
• التتراسايكلينات ترتبط الى الوحدات الصغيرة من الرايبوزومات وتمنع تخليق البروتينات يغلق ارتباط tRNA المحل بالحامض الاميني (Aminoacyl – tRNA) وبذلك تمنع دخول حامض أميني جديد الى السلسلة البيبتيدية الناشئة، وتأثير المضاد قابل للرجوع اذ تعود الخلايا لتخليق البروتين عند سحب المضاد.
• اما مضادات Macrolides و Azalides ومنها الارثرومايسين و Azithromycin , Clarithromycin فترتبط الى الوحدة الكبيرة من الرايبوزوم 50S وخاصة الى جزيئة 23S rRNA ويمكن ان تتداخل مع تكوين معقد البدء، وكذلك تتداخل مع تفاعلات Aminoacyl translocation . وتشابهها في التأثير وآلية المقاومة مضادات اللنكومايسين.
• يرتبط مضاد الكلورومفينكول الى الوحدة الرايبوزومية الكبيرة ويتداخل مع ارتباط الحامض الاميني الجديد الى السلسلة البيبتيدية الجديدة وذلك لأنه يرتبط الى الانزيم Peptidyl transferase. والمضاد من النوع الموقف (- Static) ويمكن للخلايا استئناف تخليق البروتينات والنمو بعد ازالته.

المضادات المؤثرة على تخليق الحوامض النووية

وهذه تكون قليلة الاستعمال وتستعمل عند الحاجة القصوى خوفا من تداخلها مع عمليات وفعاليات الحوامض النووية للمضيف ومنها :

• الريفامبيسين (Rifampicin) وله تسميات اخرى، وهو يرتبط الى الوحدة β من إنزيم الكوثرة (DNA – dependent RNAP) RNAP ويمنع الانتساخ وتكوين mRNA . ويؤثر على الفيروسات بإغلاق المراحل النهائية من تجميع الفيروسات مثل Poxvirus.
• اما مضادات الكوينولات Quinolones ومشتقاتها مثل Fluoroquinolones فهي تثبط تخليق DNA بغلق فعالية الانزيم DNA gyrase . كما يؤثر المضاد Nalidix acid على تخليق DNA.

وهناك مضادات اخرى تعمل في هذا المجال غير التي ذكرت.

المصادر

الخفاجي , زهرة محمود (2008) . التقنية الحيوية الميكروبية (توجهات جزيئية ) . معهد الهندسة الوراثية والتقنية الحيوية . جامعة بغداد .