الكيمياء والخصائص والأشكال

يعبر مصطلح الفولاسين folacin عن فيتاميرات حمض الفوليك. يتألف حمض الفوليك (أو حمض تيرويـل الغلوتاميك pteroylglutamic acid) من حمض التيروئيك pteroic acid المرتبط عــــــبر مجموعتــــــه الكربوكسيلية بالمجموعة الأمينية للغلوتامات. ويتألف حمض التيروئيك من التيرين pterin المرتبط عبر مجموعته الميثيلية إلى المجموعـــة الأمينية من بارا أمينو حمض البتروئيك PABA. والتيرين هو أحد مشتقات حلقة التيريدين pteridine، وصيغته هي 2- أمينو-4 هيدروكسي -6- ميثيل التيريدين (الشكل 1).

وتيرويل الغلوتامات ثابت في المحاليل الحمضية وقليل الذوبان في الماء لكنه غير ثابت في الأوساط القلوية أو المعتدلة. وتحتوي الأغذية الطبيعية على أحادي غلوتامات التيرويــل (n في الشكل 1 تساوي 1) أو مشتقاته التي تنضم فيها ثمالات أخرى من الغلوتامات إلى المركب (قد تصل قيمة n حتى 7 ثمالات من الغلوتامات عند البشر). كما قد تحتوي الأغذية على مشتقات حمض الفوليك الناجمة عن إضافة الهيدروجين أو وحدات الكربون إليه وتتضمن (انظر الشكل 1):

 • 8،7- ثنائي هيدرو الفولات DHF التي تتشبع فيه ذرتا الكربون 7 و 8 من حلقة التيرين، ويتشكل في الجسم بفعل إنزيم مُختزلة (مُرجعة) الفولات التي تتطلب NADPH كتميم.

 •8،7،5،6 - رباعي هيدرو الفولات THF الذي تتشبع فيه ذرات كربون التيرين 5 إلى 8، ويشكله في الجسم إنزيم مختزلة (مرجعة) ثنائي هيدرو الفولات التي تتطلب NADPH كتميم (الشكل 1).

• مشتقات ناجمة عن إضافة متبادلات أحادية الكربون (units C₁) للنتروجين في الموضع 5 أو 10 أو كليهما معاً ، ومن هذه المتبادلات الميثيل (-CH₃) والفورميل (-CHO) والميثيلين (-CH₂-) والميثينيل (=CH-) وهيدروكسي الميثيل (CH₂OH-) والفورم إيمينو (CHNH-)، وهذه المتبادلات كلها قابلة للتحول البيني عدا الأخيرة التي تتحول بشكل غير عكوس إلى الميثينيل (الشكل 2)

والأشكال الرئيسة في أنسجة البشر وسوائلهم هي المشتقات أحادية الغلوتامات التي يكون أغلبها على شكل 5- ميثيل رباعي هيدرو الفولات وبعضها على شكل 10- فورميل رباعي هيدرو الفولات .

تشمل المصادر المهمة للفولات كلاً من الكبد ومستخلص الخميرة والخضار الورقية الخضراء. ويوجد حمض الفوليك في الأغذية التي تحتوي على الفيتامينات B الأخرى.

الشكل (1) بنية الفولات والتميم THF  وتصنيع الأخير والاشكال التي يمكن ان يوجد فيها ( لتحولاتها البينية ، انظر الشكل (2)

الوظائف

إن الشكل الفعال من حمض الفوليك هو رباعي هیدرو الفولات THF ووظيفته نقل الوحدات الكربونية المفردة (أي المتبادلات أحادية الكربون .((C₁ units)

يتحول حمض الفوليك إلى شكله الفعال بوساطة إنزيمين اثنين يحتاجان التميم NADPH كمادة مرجعة (الشكل 1) تحوله مرجعة الفولات folate reductase إلى ثنائي هیدرو الفولات DHF الذي تحوله مرجعة ثنائي هدرو الفولات إلى رباعي هيدرو الفولات ، الشكل الفعال من حمض الفوليك والذي يعمل كتميم إنزيمي في الخلايا .

يتعرض حمض الفوليك إلى عددٍ من التغيرات الاستقلابية التي تتضمن نقل المجموعات أحادية الكربون على الموضع N₅ أو N₁₀ من مركبات أخرى وإليها. (انظر الشكل 2 للتعرف على مصادر الوحدات الكربونية المفردة ومصائرها في الجسم.

أهم نقاط دخول وحدات الكربون كمتبادلات في حمض الفوليك هي المشتق الميثيليني الذي يتشكل من تفاعل الغليسين والسيرين والكولين مع رباعي هيدرو الفولات ؛ والسيرين هو أكثر المصادر أهمية لمتبادلات الفولات في التفاعلات التخليقية، وفعالية ناقلة هيدروكسي ميثيل السيرين تتنظم بحالة مبادلات الفولات وتوافره. وهذا التفاعل عكوس ويمكنه في الكبد تخليق السيرين من الغليسين كركيزة لاستحداث الغلوكوز.

ولأنه أكثر أشكال الفولات ثباتية، يُستخدَمُ 5- فورميل رباعي هيدرو الفولات صيدلانياً ضمن مادة دوائية تسمى حمض الفولينيك folinic acid وفي المركب التخليقي الراسيمي المسمى اللوكوفورين.

 قد يكون الشكل عديد الغلوتامات هو تميم الإنزيم الفاعل ضمن النظام الاستقلابي للخلية. وأهم التفاعلات التي تتطلب حمض الفوليك هي التحولات البينية للحموض الأمينية وتخليق النوكليوتيدات البورينية والبيريميدينة (وخصوصاً الثيميديلات) التي تدخل في بنية الحموض النووية:

• يتطلب تحويل السيرين إلى غليسين نقل مجموعة فورمالدهيد من الأول إلى رباعي هيدرو الفولات بوساطة ناقلة هيدروكسي ميثيل السيرين.

• تحويل الهوموسيستئين إلى الميثيونين (بوساطة ناقلة ميثيل 5- ميثيل رباعي هيدرو الفولات، أو مخلقة الميثيونين)، وهو يتطلب الفيتامين B₁₂ أيضاً (الشكل 2).

• تخليق النوكليوتيدات البورينية : يعطي 10- فورميل رباعي هيدرو الفولات ذرة النتروجين الثانية من حلقة البورين و 10،5 - ميثينيل رباعي هيدرو الفولات ذرة النتروجين الثامنة منها .

• تخليق أحادي فسفات الثيميدين  :dTMP يعطي 10،5- ،ميثيلين رباعي هيدرو الفولات مجموعة الميثيل إلى أحادي فسفات ديو كسي اليوريدين ليتحول إلى أحادي فسفات الثيميدين بوساطة مخلقة الثيميديلات. تخرج الفولات هنا من التفاعل بشكل DHF، وتحويل الأخير إلى الشكل الفعـــال (THF) يتطلب إنزيم مرجعة DHF الذي يتثبط بالميثوتركسات (الشكل 2 مع التعليق).

• مثيلة الرنا النقال كجزء من التعديلات الضرورية لبنيته ووظيفته.

الشكل (2) : مصادر المتبادلات أحادية الكربون ومصائرها ، وجميعها قابلة للتحول البيني عدا تحول الميثينيل إلى فورم إيمينو وإرجاع الميثيلين إلى ميثيل. هناك طريقتان لإعادة رباعي هيدرو الفولات (THF) إلى الشكل الحر تتضمن الأولى أكسدة الفورميل إلى ثاني أكسيد الكربون والثانية هي تفاعل مُخَلَّقَة الميثيونين. عندما يمنح الشكل الفعال من الميثيونين(S- أدينوزيل الميثيونين) كمانح لمجموعة الميثيل (تفاعل ناقلة الميثيل أعلى اليمين) يتحول إلى الهوموسيستيئين الذي تعيد مخلقة الميثيونين تحويله إلى الهوموسيستئين باستخدام ميثيل رباعي هيدرو الفولات كتميم يتحول إلى THF الحر. ولأنّ ميثيل رباعي هيدرو الفولات هو مصدر THF الرئيس للأنسجة، فإن هذا التفاعل مهم جداً لتأمينه لها. يتطلب هذا التفاعل وجود الفيتامين B12 أيضاً، وبالتالي فإن عوز B12 سيؤدي إلى احتجاز الفولات بالشكل الميثيلي ( فخ الفولات folate trap) فيحدث عوز وظيفي بحمض الفوليك ثانوي لعوز الفيتامين B12، رغم توافر الفولات في الجسم. وهذا ما يفسر أن عوز كلا الفيتامينين يقود إلى تظاهرات سريرية مشابهة (فقر الدم ضخم الأرومات). كما إن تخليق أحادي نوكليوتيد الثيمين (الثيميديلات) يُنتج ثنائي هيدرو الفولات الحر الذي يتحول إلى THF بوساطة مرجعة DHF التي تتطلب NADPH كتميم مرجع. يمكن الإفادة من مثبطات هذا الإنزيم (مثل الميثوتركسات الذي يشبه 10- ميثيل رباعي هيدرو الفولات) في حرمان الخلية من دور حمض الفوليك وبالتالي منع انقسامها ومعالجة السرطان. كما أن مرجعة DHF الجرثومية والطفيلية تختلف عن البشرية ويمكن تثبيطها بمضادات البكتريا كالتريميتوبريم ومضادات الملاريا كالبيريميثامين.

التوافر والاستقلاب

عديدات غلوتاميل الفولات هي الشكل الرئيس لحمض الفوليك داخل الخلايا (والطعام)، وهي لا تعبر الأغشية الخلوية أو أنها تنقل عبرها ببطء شديد ولذا يسمح استقلاب أحادي غلوتاميل التيرويل إلى عديد الغلوتامات للخلايا بتجميع الفولات وتركيزها.

ويتضمن هضم فولات الطعام وامتصاصها (في أول الإثناعشري بشكل رئيس) حلمهة ثمالات الغلوتاميل (في التجويف وفي حافة الخلايا المعوية الفرشاتية ويُحلولاتها) حتى الوصول إلى الشكل أحادي الغلوتاميل القابل للتمرير عبر الغشاء، وإرجاع عديد الغلوتامات الممتص إلى الشكل رباعي الهيدروجين ومثيلته في الموضع N5 .. وأخيرا يدخل ميثيل رباعي هيدرو الفولات إلى الوريد البابي لينقل الى الكبد. أما فولات الحليب المرتبطة إلى البروتين الرابط للفولات ذي الألفة العالية، فتمتص من اللفائفي. وربما يكون لهذا أهمية خاصة عند الرضيع.

تحدث الحلمهة بوساطة إنزيمات كربوكسي ببتيداز غاما غلوتاميل .والإنزيم الموجود في الحافة الفرشاتية يتطلب وجود الزنك، وقد يتثبط بالكحول وبدواء السالازوبيرين المستخدم في معالجة التهاب القولون التقرحي. أما إنزيمات الهيدرولاز اليحلولية داخل الخلية فلا يتطلب وجود الأيونات .

أكثر ما يُمتص أحادي الغلوتاميل بوساطة نظام ناقل يتواسطه حامل خاص وإن كان هناك بعض الإمتصاص المنفعل. ويمكن لقبط الفولات أن يحدث بآليات قابلة للتشبع وأخرى غير قابلة للتشبع.

 ويوجد نصف مخزون الجسم من حمض الفوليك في الكبد ليصل تركيزه تقريباً إلى 5-15 مكغ/غرام. ومعظم فولات الخلية مرتبطة إلى بروتين وموزعة بين المتقدرات والهيولى، مع مقادير قليلة جداً في النواة.

تُنقل الفولات إلى الخلية بثلاث آليات:

•  تعمل البروتينات الرابطة للفولات /مستقبلات الفولات بالالتقام الخلوي باتجاه واحد إلى داخل الخلية .

•  نواقل الفولات المختزلة: نظام نقل متحرك ينقل الفولات ويتواسطه حامل خاص .

•  الانتشار المنفعل.

تُنقل الفولات كأحادي الغلوتامات الذي لا يستطيع العمل كتميم ويخرج من الخلية بسهولة. أمـــا عديدات غلوتاميل الفولات فهي أشكال التميم الإنزيمي الفاعل الذي يتم احتجازها في الخلية. وهنــاك عدة تجمعات للفولات تتقلب بمعدلات مختلفة تمتد من ساعات إلى أيام. وهي إما أن تزال من الخلية كأحادي الغلوتامات أو أنها تتحول إلى نواتج تدرك فعالة. ويمكن لبروتين الفريتين الذي يخزن الحديـــد أن يقوض الفولات ويخفض تركيزها داخل الخلية.

 وهناك عدد من الحالات التي تزيد استخدام الفولات في الجسم ومنها الحمل ونمو الوليد والكحولية والسرطان واستعمال مانعات الحمل الفموية ومضادات الاختلاج.

العوز

من أسباب عوز حمض الفوليك العوز الغذائي وعوز الفيتامين B12 ( الشكل 2)، وقد ينجم عن:

•  سوء الامتصاص كما في الداء الزلاقي (الداء البطني celiac disease)

•  زيادة المتطلبات : الثلث الأخير من الحمل وخلال نمو الوليد وزيادة تكاثر الخلايا (الابيضاض مثلا)

•  التداخلات الدوائية والسمية مع استقلاب حمض الفوليك: مضادات الاختلاج (يوجد تضاد بينهما) والسالازوبيرين يعطى لمعالجة التهابات القولون) والكحول

• الأخطاء الخلقية في استقلاب حمض الفوليك (نادرة إلى أبعد حد).

وتنجم تظاهرات العوز السريرية عن نقص معدل الانقسام الخلوي التالي لنقص تخليق الدنا بسبب عدم توافر النوكليوتيدات البورينية والثيميديلات ، وهي تتضمن تأخر النمو وتعطل تكوين الدم (فقر الدم ضخم الأرومات وقلة الكريات البيض وقلة الصفيحات) وخلل تكاثر ظهارة السبيل الفضـــي (التهاب اللسان مع زوال حليماته ،والتهاب الأمعاء مع فقدان زغاباتها، والإسهال الدهني).

 إعطاء الفولات سيخفف التظاهرات الخاصة بعوزه، فإذا كان السبب الأولي نقص الفيتامين B12 سنتحسن أعراض فقر الدم لكن ستتفاقم الأعراض العصبية المصاحبة.

المتطلبات وقياس مخزون الجسم

يبلغ المتطلب اليومي المنصوح به نحو 400 مكغ. وأفضل تقدير لحالة الفولات في الجسم هو قياس تركيز الفولات في المصل والكريات الحمراء، والأخير هو المفضل. أما البول فلا تتجاوز كمية الفولات المفرغة فيه عُشر مدخوله الغذائي. ويمكن قياس كمية المطروح من مركب فورم إيمينو حمض الغلوتاميك (figlu) بعد جرعة تحميل مفرطة من الهيستيدين حيث يزداد هذا المركب في عوز الفولات بسبب خلل استقلابه الذي يتطلب حمض الفوليك.

مواضيع ذات صلة

The Analysis of Certain Enzymes Aids Diagnosis

حمض الفوليك والحمل وعيوب الأنبوب العصبي وفرط هوموسيستئين الدم

Prosthetic Groups, Cofactors, & Coenzymes play Important Roles in Catalysis

البيوتين ( الفيتامين H) Biotin

حمض البانتوثينيك Pantothenic acid

النياسين Niacin

Numerous Mutations Affecting Human Hemoglobins have been Identified

الريبوفلافين Riboflavin B2) B2)

الثيامين (B1)

مجموعة الفيتامينات B Complex Vitamins) B)

وظائف الفيتامين Vitamin C Functions C

وظائف الفيتامين Vitamin K Functions K