ينظم تكون الكيتون عند ثلاث خطوات حاسمة

1 — تجري المراقبة مبدئياً في النسيج الشحمي. حيث لا يحدث فرط الكيتون في الجسم إن لم يكن هناك ازدياد بمستوى الأحماض الدهنية الحرة في الدم والتي تنشأ عن التحلل الشحمي لثلاثي أسيل الجليسرول في النسيج الشحمي. والأحماض الدهنية الحرة هي بدورها طلائع للأجسام الكيتونية في الكبد. ويستطيع الكبد، في كل من حالتي الشبع والصيام، استخلاص نحو 30 % من الأحماض الدهنية الحرة التي تعبره، بحيث أنه عند التراكيز العالية منها يكون التدفق الذى يمر إلى الكبد كبيراً. وبناء عليه، فإن العوامل المنظمة لتحريك الأحماض الدهنية الحرة من النسيج الشحمي مهمة في التحكم بتكون الكيتون .

2 - هناك أحد مصيرين ,متوقعين للأحماض الدهنية الحرة بعد أن يقبطها الكبد ويتم تنشيطها بتحويلها إلى أسيل -CoA هما: خضوعها للأكسدة البتائية وتحولها إلى 0 وأجسام كيتونية، أو أسترتها إلى ثلاثي أسيل جليسرول وشحوم فسفورية. وتبدأ المراقبة عند دخول الأحماض الدهنية إلى المسار التأكسدي، ويؤستر ما يتبقى من قبط الاحماض الدهنية. ولا يبدو أن سعة الأسترة تكون محدودة المعدل أو السرعة.

تنظم فاعلية إنزيم ناقلة بلميتويل الكارنيتين (I (CPT-I دخول زمر الأسيل طويلة السلسلة إلى المتقدرات قبل أن تخضع للأكسدة البتائية (الشكلان 24-1 و 24-10). حيث تكون فعاليته منخفضة في حالة الشبع، مما يؤدي إلى كبت أكسدة الأحماض الدهنية، في حين ناكون فاعليته مرتفعة في حال الجوع مما يسمح بزيادة أكسدة الأحماض الدهنية، ويتشكل المالونيل -CoA وهو المتوسط الأولي في تفاعلات التخليق الحيوي للأحماض الدهنية ، بوساطة كربوكسيلاز أسيتيل -CoA في حالة الشبع وهو يعد مثبطاً قوياً ل CPT-I. وتدخل، في مثل هذه الظروف، الأحماض الدهنية الحرة إلى اكلية الكبد بتراكيز منخفضة وتؤستر كلها تقريبا إلى مركبات أسيل الجليسرول، ثم تنقل من الكبد محمولة على بروتينات شحمية وضيعة الكثافة (VLDL). لكن ما إن يزداد تركيز الأحماض الدهنية اكرة مع بداية حالة الجوع، حتى يتثبط مباشرة كريوكسيلاز الأسيتيل CoA بوساطة الأسيل -CoA، ويتناقص [مالونيل -CoA] (أي يتناقص تركيزه) مما يؤدي إلى إزالة تثبيط CPT-I وهذا يسمح بالأكسدة البتائية للمزيد من أسيل -CoA. وتتعزز هذه الأحداث في حالة الجوع بسبب تناقص نسبة [الإنسولين] إلى [الجلوكاجون]. حيث أن النتيجة المباشرة لهذا التناقص هي تثبيط كربوكسيلاز الأسيتيل -CoA في الكبد عن طريق الفسفتة الككافؤية (التساهمية) (الشكلان 24-10). وبذلك يتم التحكم بالأكسدة البتائية للأحماض الدهنية الحرة عن طريق ناقلة بلميتوبل الكارنيتين —I في المتقدرات وبتوازن الأحماض الدهنية الحرة التي قبطت ولم تؤكسد بل.جرت أسترتها.

الشكل 24-9 : تنظيم تكون الأجسام الكيتونية. إن الخطوات من (1)-(3) مهمة في مسار أيض الأحماض الدهنية الحرة (FFA) والتي تحدد مقدار أو حجم تكون الكيتون (1-CPT: ناقلة كارنيتين — بلميتويل -1).

الشكل 24-10 : تنظيم أكسدة الأحماض الدهنية طويلة السلسلة في الكبد.

3 - ويتأكسد بدوره الأسيتيل -CoA، المتشكل عن الأكسدة البتائية، في دورة حمض السيتريك، أو يدخل إلى مسار تكون الكيتون ليشكل الأجسام الكيتونية. وما إن يرتفع مستوى الأحماض الدهنية الحرة في المصل، حتى تتحول بشكل تناسبي الكثير من الاحماض الدهنية الحرة إلى أجسام كيتونية، في حين تتأكسد القليل منها بدورة حمض السيتريك إلى CO2 . ويتم بناء عليه تنظيم توازع الأسيتيل -CoA بين المسار الجزئيي للكيتون ومسار الأكسدة إلى CO2 بحيث يبقى إجمالي ما يقتنص من الطاقة الحرة على شكل ATP، الناتجة عن أكسدة الأحماض الدهنية الحرة، ثابتاً. ويمكن إدراك ذلك عندما نعلم أن الأكسدة التامة لجزئى واحد من البلميتات تعطي إنتاجاً صافياً مقداره 129 جريئاً من ال ATP عن طريق الأكسدة البتائية مع إنتاج ال- CO2 في دورة حمض السيتريك (انظر أعلاه)، في حين يجري إنتاج 33 جريئاً فقط من ال ATP، عندما تكون الأسيتو أسيدات هي النا" النهائي، و 21 جزئى عندما يكون النا" النهائي هو 3- هيدروكسي بوتيرات. ويمكن بذلك النظر إلى مسار تكون الكيتون على أنه الآلية التي تسمح للكبد بأن يؤكسد الكميات المتزايدة من الأحماض الدهنية في جملة الفسفتة التأكسدية المقترنة بإحكام دون أن يزداد إنفاقه الإجمالي من الطاقة.

لقد وضعت فرضيات عديدة أخرى لتفسير لماذا تتحول أكسدة الأحماض الدهنية من تشكيل ال- CO2 إلى تكوين الكيتون. ويمكن القول من الناحية النظرية إن انخفاض تركيز الاكسالو أسيتات، بخاصة في المتقدرات، قد يضعف قدرة دورة حض السيتريك على أيض الأسيتيل CoA . حيث قد يحدث هذا الانخفاض بسبب ازدياد نسبة [NADH] إلى [؛NAD] الناجمة عن ازدياد وتيرة الأكسدة البتائية.

كما أن ذلك قد يؤثر في التوازن القائم بين الاكسالوأسيتات والمالات مما يؤدي إلى انخفاض تركيز الأكسالوأسيتات. ومع ذلك فلقد عرض الباحثان أوتر (Utter) وكيتش (Keech) أنه ينتم تنشيط كربوكسيلاز البيروقات، الذي يحفز تحول البيروفات إلى أكسالوأسيتات، بوساطة الاسيتيل -CoA. وهكذا، عندما توجد كميات مهمة من الأسيتيل -CoA، ينبغي توافر كمية كافية من أكسالوأسيتات للبدء بتفاعل التكاثف في دورة حمض السيتريك.